임상시험 연구의 설계와 응용

임상시험 실행의 올바른 이해와 디자인 설계

임상시험 설계분석 경험ㆍ강의를 기반으로 한 핵심 노하우

임상시험의 설계, 수행, 분석과 보고의 중요 이슈에 대한 개요



최근 임상시험 연구의 중요성과 필요성에 대한 국제사회의 관심과 투자, 그리고 국가 간의 경쟁이 높아짐에 따라 국내에서도 국가적 차원에서의 제약산업 육성과 발전에 지원을 아끼지 않고 있다. 또한 정부는 신약개발의 원천기술을 확보하고, 미래융합의료 및 제약개발에 따른 임상시험을 강화하기 위하여 필요한 인프라 구축에 꾸준히 노력하고 있다. 우리나라는 이러한 의료산업 육성과 신약개발에 대한 많은 관심과 투자가 있음에도 불구하고, 여러 면에서 인프라가 많이 부족한 실정이다. 예를 들어 신약개발이나 새로운 의료기기 개발을 계획하고자 할 때, 참고할 만한 전문서적이 거의 전무한 실정이다. 그 중에서도 특히 임상시험의 설계와 실천에 대한 전반적이고 체계적인 전문서적이나 참고문헌은 외국 서적이나 논문 외에는 찾아보기가 어렵다. 이에 저자는 지난 15년 이상 임상시험에 대한 강의(Clinical Trials: Design and Analysis; Advanced Topics in Clinical Trials)와 실제 임상시험 실행에서 직면했던 도전과 경험을 토대로 이 책을 집필하게 되었다.

1장 서론 Introduction

1.1 개요

1.2 임상시험의 역사

1.3 임상시험의 특성

1.4 다른 연구 형태

1.5 기본 용어



2장 연구계획서 개발 Protocol Development

2.1 개요

2.2 연구계획서의 주요 구성 요소

2.2.1 연구목적

2.2.2 연구대상

2.2.3 연구 결과변수

2.3 임상시험 계획서 구성



3장 임상시험 연구 단계 Phases of Clinical Trials

3.1 제1상 임상시험

3.1.1 업 앤 다운 방법

3.1.2 용량-유독성 함수

3.2 제2상 임상시험

3.3 제3상 임상시험

3.4 제4상 임상시험



4장 에러, 편향, 눈가림, 무작위화 Error, Bias, Blinding, Randomization

4.1 에러

4.2 편향

4.3 눈가림

4.3.1 언블라인디드 혹은 오픈 임상시험

4.3.2 단일눈가림 임상시험

4.3.3 이중눈가림 임상시험

4.3.4 삼중눈가림 임상시험

4.4 무작위화



5장 연구설계 Study Designs

5.1 무작위 대조 임상시험

5.2 비무작위 동시발생 대조 연구

5.3 과거대조 연구

5.4 동시발생적 비무작위 대조 연구

5.5 크로스-오버 연구

5.6 매치드-페어 연구

5.7 요인연구

5.8 클러스터/집단 무작위 연구

5.9 하이브리드 혹은 다층 연구

5.10 비열등성과 동등성 연구

5.10.1 개요

5.10.2 동등성 한계치(Δ) 결정

5.10.3 방법론적 이슈

5.11 대량단순 연구

5.12 집단 순차적 연구



6장 치료배정 Treatment Allocation, Randomization

6.1 개요

6.2 단순 무작위화

6.3 블록 무작위화

6.4 층화 무작위화

6.5 적응적 혹은 다이내믹 무작위화

6.5.1 개요

6.5.2 베이스라인 공변수 적응적 무작위

6.5.3 포콕-사이먼 방법/최소화

6.5.4 반응/결과적응적 무작위화



7장 표본수 계산 Sample Size Calculation

7.1 개요

7.2 표본수 계산의 아웃라인

7.2.1 연구목적과 표본수

7.2.2 제1결과(결과변수)

7.2.3 표본수 계산에 필요한 구성 요소

7.3 연속적 반응

7.3.1 두 독립집단의 연속적 결과변수 비교

7.3.2 페어드(paired) 연속적 결과변수 비교

7.4 이항 결과변수

7.4.1 두 독립집단의 이항 결과변수 비교

7.4.2 페어드 이항 결과변수 비교

7.5 동등성과 비우월성 임상시험

7.5.1 동등성 임상시험을 위한 표본수

7.5.2 비열등성 임상시험을 위한 표본수

7.6 생존시간 임상시험의 표본수

7.7 클러스터 무작위 임상시험의 표본수

7.8 반복측정 임상시험의 표본수

7.9 표본수 조정

7.10 검정력 분석

7.11 표본수 계산을 위한 프로그램



8장 대리결과변수 Surrogate Endpoints

8.1 개요

8.2 대리결과변수의 입증

8.3 대리결과변수와 임상적 결과의 불일치

8.4 대리결과변수의 통계적 입증

8.5 대리결과변수의 분석

8.6 대리결과변수 사용의 위험과 논란



9장 통계적 분석방법 Statistical Methods

9.1 단순 일변량 분석

9.1.1 연속적 결과변수를 위한 ?-?

9.1.2 이항 결과변수에 대한 카이제곱 테스트(혹은 Z?-테스트)

9.2 무작위화 테스트

9.3 코커란-멘텔-헨젤 방법

9.3.1 비층화 이항 데이터의 분석

9.3.2 층화 범주형 데이터의 분석

9.3.3 교호작용 테스트

9.4 공분산분석

9.5 층화분석

9.6 동등성 테스트

9.6.1 테스트 통계량 이용

9.6.2 신뢰구간 이용



10장 다중도 Multiplicity

10.1 개요

10.2 다중 테스트에서의 오류율

10.2.1 오류율 형태

10.2.2 '패밀리' 확인 방법

10.2.3 패밀리 취급 방법

10.3 다중 테스트에서의 유형

10.3.1 다중비교

10.3.2 다중하위집단

10.3.3 다중결과변수

10.3.4 순차적 테스트

10.4 다중 테스트 조정 방법

10.4.1 본페로니 절차

10.4.2 시덱 절차

10.4.3 홈즈 절차

10.4.4 호치버그 절차

10.4.5 벤저민-호치버그 절차

10.4.6 심스 절차

10.4.7 홈멜 절차



11장 하위집단 분석 Subgroup Analysis

11.1 개요

11.2 하위집단 분석의 통계적 접근방법

11.3 하위집단 분석결과의 해석

11.4 하위집단 분석의 규칙

11.5 하위집단 분석에서의 다중성

11.6 하위집단 분석의 타당성

11.6.1 치료집단 비교 가능성

11.6.2 통계적 테스트의 다중성

11.6.3 측정의 정밀도

11.7 교호작용 테스트

11.8 하위집단 분석의 보고를 위한 가이드라인



12장 모니터링 Monitoring

12.1 개요

12.2 중간모니터링

12.2.1 중간모니터링의 역사

12.2.2 중간모니터링의 목적

12.2.3 중간모니터링을 위한 메커니즘

12.2.4 중간모니터링의 이슈

12.3 중지 규칙

12.4 데이터안전성모니터링위원회

12.4.1 DSMB의 목적

12.4.2 DSMB의 주요 역할과 업무

12.4.3 DSMB의 멤버십

12.5 모니터링의 통계적 접근방법

12.5.1 개요

12.5.2 고전 순차적 모니터링

12.5.3 집단 순차적 모니터링

12.5.4 융통적 집단 순차적 모니터링



13장 치료순응 Treatment Compliance

13.1 개요

13.2 순응도 평가

13.3 순응도 보고

13.4 치료효과의 측정

13.4.1 ITT 분석

13.4.2 AT 분석

13.4.3 PP 분석

13.5 효율성

13.6 에드학 방법의 편향

13.7 인과모형 접근방법

13.7.1 개요

13.7.2 루빈 인과모형

13.7.3 셰이너-루빈 인과모형

13.7.4 솜머-제거 인과모형

13.7.5 에프론-펠더맨 방법

13.8 인과추론

13.8.1 피셔의 무작위화에 근거한 추론

13.8.2 네이맨의 무작위화 기반 추론

13.9 결측 데이터



14장 임상시험 연구윤리 Ethics of Clinical Trials

14.1 개요

14.2 연구윤리의 진화

14.3 표준임상시험 실천

14.3.1 윤리적 원리

14.3.2 피험자 동의 절차

14.3.3 연구자의 책임

14.3.4 임상시험 실행의 모니터링 윤리

14.3.5 임상시험 종결 시의 윤리

14.4 개발도상국에서의 임상시험

14.5 아동 임상시험

14.6 위약집단 혹은 대조집단 사용의 윤리

14.7 임상시험의 보고



부록 임상시험 영어 용어사전

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임현자 저자 임현자는 1999년 미국 오하이오주 클리버랜드의 케이스 웨스턴 리저버 대학교 (Case Western Reserve University)에서 박사학위를 받은 후, 동 대학과 위스콘신 의과대학 (Medical College of Wisconsin)에서 교수로 재직했다. 캐나다 사스캐츄완 대학교 (University of Saskatchewan) 의과대학 지역보건 및 역학과의 교수로 재직하며, 동시에 의과대학 임상연구센터의 Director로 있다. 80편 이상의 SCI 논문과 Book Chapter를 발표하였고, 주요 연구분야인 생존분석과 임상시험설계의 방법론에 대한 강의와 연구활동을 계속하고 있다.