어뎁티브 설계 임상시험: 혁신과 기회

제약업계의 R&D에 대한 투자 증가에도 불구하고, 신약개발에서의 고위험, 고비용 및 신약승인의 수 정체라는 생산성 저하는 제약산업의 현재 비즈니스 모델을 위협하고 있으며, 효율성 개선을 위한 출구가 절실하다. 특히 제약업계에서는 새로운 임상연구 방법을 강구해야할 필요성에 대한 방향 전환과 최근 경험한 변화를 따라야 한다는 일반적인 인식이 있다. 이는 곧 유연성을 높이고 축적된 정보/지식의 사용을 극대화하여 보다 통합된 신약개발 모델을 채택함으로써 효율성을 향상시킬 수 있는 새로운 접근 방식의 임상개발 및 임상시험 설계에 주목하게 되었다.생산성 향상을 위해 임상개발 패러다임을 바꿀 필요성을 인지하고 있는 제약업계, 규제기관 및 학계는 특정 바이오마커(biomarker) 프로파일(profile)을 기반으로 한 여러 치료 혹은 환자 하위집단에서의 약물 효과를 비교하는 임상 약물 개발의 전체 스펙트럼에서의 잠재력을 추구하고, 유연성과 효율성을 높이는 것으로 제안된 어뎁티브(adaptive) 설계 개발에 주목하고 있다.

어뎁티브 임상시험은 데이터가 수집되는 임상시험 동안 임상시험 구성 요소의 일부를 사전 계획된 결정 규칙을 사용하여 수정하는 것을 허용한다는 점에서 기존 무작위 제어 임상시험(RCT)과 크게 다르다. 이러한 어뎁티브 설계의 사용은 연구 중인 약물의 임상효과를 확인하는데 있어서 유연성과 효율성으로 매우 매력적이며, 고정적인 기존 RCT 보다 더 많은 장점을 가지고 있다.

학계의 지지와 함께 최근 미국 FDA과 유럽 EMA 등의 규제기관은 신약승인 및 의료기기 라이선싱(licensing)을 위해 제출된 혁신 의료약품 수의 감소를 해결하기 위한 방안으로 어뎁티브 설계를 수용하고, 나아가 전반적으로 연구 효율성을 높힐 수 있는 유연한 어뎁티브 설계의 사용을 격려하면서 가이드라인을 발표하였다. 이 가이드라인들에서 어뎁티브 임상시험을 신약개발의 전체 기간을 단축하고 새로운 치료 솔루션에 신속하게 접근할 수 있는 효율성 향상과 최적화의 기회로 간주한다는 입장은 밝히고 있다. 그러나 연구자들이 어뎁티브 임상시험을 어떻게 적절하게 계획하고 실행해야 하는지에 대한 구체적인 가이드라인은 존재하지 않는다. 이 저서는 어뎁티브 임상시험의 공통적인 특성과 연구 설계 방법을 제시하며, 또한 어뎁티브 임상시험의 실행 및 운영, 연구결과의 올바른 해석을 위한 실용적인 안내서로 자리매김하려고 한다.

이 책에서는 다음과 같은 주제들을 다루고 있다.
1장에서는 어뎁티브 설계의 정의와 유형, 그리고 전형적 RCT와의 차이를 살펴본다. 2장에서는 주로 초기 학습 단계에서 용량 발견과 관련된 여러 어뎁티브 설계 방법을, 3장에서는 후기 확증 단계에서의 어뎁티브 집단순차 설계, 어뎁티브 무작위 배정, 표본수 재계산, 어뎁티브 강화 설계 등을 살펴본다. 4장에서는 1/2상 혹은 2/3상의 결합 단계에서 주로 사용되는 심리스 설계(Seamless Design), 드랍-더-루저 설계(Drop-the-Loser Design), 다단계-다집단 설계 등을 위주로 살펴본다. 5장에서는 혁신적 어뎁티브 설계로서 바이오마커-기반 어뎁티브 설계, 정밀의학에서의 어뎁티브 임상시험, 우산 임상시험, 바스켓 임상시험, 플랫폼 임상시험, 마스터 프로토콜을 사례들과 함께 자세히 다룬다. 6장에는 어뎁티브 임상시험 데이터의 통계 분석을 중점으로 통계분석계획(SAP), 편향(bias, 비뚤림), 통계적 접근 방법 및 추론 그리고 다중성(multiplicity) 조정과 통계분석에 대한 규제기관의 입장을 살펴본다. 7장에서는 어뎁티브 임상시험의 의사결정 규칙 및 프로세스, 임상시험 운영을, 8장과 9장에서는 FDA & EMA 중심으로 한 규제적 문제와 임상시험 모니터링을 각각 살펴본다. 또한 어뎁티브 설계에서 제기될 수 있는 윤리적 이슈와 연구의 타당성 및 순수성을 10장에서 다룬다. 마지막으로, 11장에서는 어뎁티브 임상시험의 현재와 미래 방향을 간략하게 전망하였다. 또한 부록으로 미국 FDA가 어뎁티브 설계에 대한 입장을 표명한 핵심 가이드라인 2편을 첨부한다.
ㆍ 약물 및 생물학적 제제의 임상시험을 위한 어뎁티브 설계(Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics Guidance for Industry. FDA, 2019)
ㆍ 의료기기 임상연구를 위한 어뎁티브 설계(Adaptive Designs for Medical Device Clinical Studies. FDA, 2016)

1장 서론 Introduction
1.1 개요
1.2 어뎁티브 설계의 특성과 정의
1.2.1 어뎁티브 설계의 특성
1.2.2 어뎁티브 설계의 정의
1.3 어뎁티브 설계의 발전
1.4 어뎁션 요소와 어뎁티브 설계 유형
1.4.1 어뎁션 요소
1.4.2 어뎁티브 설계 유형
1.5 전형적 고정표본 설계와 어뎁티브 설계의 비교
1.6 Summary
참고문헌

2장 초기 학습단계에서의 어뎁티브 설계 Adaptive Designs in Early Learning Phase
2.1 개요
2.2 베이지안 어뎁티브 접근방법
2.2.1 베이지안 무작위 임상시험(Bayesian RCT)
2.2.2 베이지안 어뎁티브 임상시험(Bayesian Adaptive RCT)
2.3 어뎁티브 용량 발견 설계
사례 BOLD 임상시험
2.4 연속재평가, 수정 연속재평가, TITE-연속재평가 방법
2.4.1 CRM(Continual Reassessment Method, 연속재평가방법)
사례 방사선 용량 CRM 임상시험
사례 클로파라빈과 시클로포스파미드의 용량 CRM 임상시험
사례 아비스큐민 용량 CRM 임상시험
2.4.2 mCRM(modified Continual Reassessment Method, 수정 연속재평가방법)
사례 이니파립 용량 mCRM 임상시험
사례 세디라닙 용량 mCRM 임상시험
2.4.3 TITE-CRM(Time-To-Event Continual Reassessment Method, 관측된 기간의 자료를 모두 감안한 연속재평가방법)
사례 독소루비신과 식스튜뮤맙 용량 TITE-CRM 임상시험
사례 클로파라빈과 부술판 병행치료 용량 TITE-CRM 임상시험
사례 보르테조밉 용량 TITE-CRM 임상시험
2.5 EWOC 방법
사례 트라스투주맙 용량 EWOC 임상시험
2.6 Summary
참고문헌

3장 탐색 및 확증 단계에서의 어뎁티브 설계 Adaptive Designs in Confirmatory Phase
3.1 개요
3.2 어뎁티브 집단순차 설계
3.2.1 고전적 집단순차 설계
사례 HER2-양성 유방암 치료 임상시험
3.2.2 어뎁티브 집단순차 설계
사례 소아 클로니딘 약물 임상시험
3.3 어뎁티브 무작위 배정(Adaptive Randomization)
3.3.1 공변수-어뎁티브 무작위(Covariate-adaptive Randomization)
3.3.2 치료-어뎁티브 무작위(Treatment-adaptive Randomization)
3.3.3 반응-어뎁티브 무작위(Response-adaptive Randomization)
사례 ASTIN 임상시험
사례 BATTLE-2 임상시험
사례 급성 골수성백혈병 어뎁티브 무작위 임상시험
3.4 표본수 재계산(Sample Size Re-estimation)
사례 HEMANGIOL 임상시험
사례 CARISA 임상시험
3.5 어뎁티브 강화 설계(Adaptive Enrichment Design)
3.5.1 강화 전략 적용영역
3.5.2 강화 설계 전략
3.5.3 어뎁티브 모집단 강화 설계(Adaptive Population Enrichment Design)
3.5.4 바이오마커-어뎁티브 모집단 강화 설계
3.5.5 어뎁티브 강화 설계의 한계와 FDA의 입장
사례 MISTIE 임상시험
사례 ToGA 임상시험
3.6 Summary
참고문헌

4장 결합 단계 및 기타 설계 Designs in Combined Phases and Others
4.1 개요
4.2 일반 심리스 1/2상, 2/3상 설계(General Seamless Design)
4.2.1 심리스 1/2상과 2/3상 설계
4.2.2 일반 심리스 설계의 장단점과 고려 사항
사례 다라투무맙 심리스 1/2상 임상시험
사례 암브리센탄과 타다라필의 심리스 3B/4상 병행 임상시험
4.3 어뎁티브 심리스 설계(Adaptive Seamless Design)
4.3.1 2-단계 어뎁티브 심리스 설계
사례 SEPSIS-ACT 임상시험
사례 파티로머 2/3상 임상시험
4.3.2 어뎁티브 심리스 설계의 장단점과 고려 사항
4.3.3 어뎁티브 심리스 설계에 대한 FDA 입장
4.4 드랍-더-루저 설계(Drop-the-Losers Design)
4.5 사이먼의 2-단계 설계(Simon's Two-Stage Design)
4.5.1 일반적 사이먼의 2-단계 설계
4.5.2 어뎁티브 사이먼(Simon)의 2-단계 설계
4.6 다집단-다단계 설계(Multi-Arm Multi-Stage Design)
사례 STAMPEDE 연구
사례 TAILoR 연구
4.7 기타 어뎁티브 설계(Other Adaptive Designs)
4.7.1 어뎁티브 치료전환 설계(Adaptive Treatment-Switching Design)
사례 LATITUDE 연구
4.7.2 가설-어뎁티브 설계(Hypothesis-Adaptive Design)
4.8 Summary
참고문헌

5장 혁신적 어뎁티브 설계 Innovative Adaptive Designs
5.1 개요
5.2 바이오마커-어뎁티브 설계(Biomarker-Adaptive Design)
5.3 정밀의학에서의 어뎁티브 설계(Adaptive Design in Precision Medicine)
5.4 우산 임상시험(Umbrella Design)
5.4.1 우산 임상시험의 일반적인 특징
5.4.2 우산 임상시험의 장단점
5.4.3 우산 임상시험의 사례
사례 ADAPT 임상시험
사례 ALCHEMIST 임상시험
사례 BATTLE 임상시험
사례 FOCUS4
5.5 바스켓 임상시험(Basket Design)
5.5.1 바스켓 임상시험의 일반적인 특징
5.5.2 바스켓 임상시험의 장단점
5.5.3 바스켓 임상시험의 사례
사례 CUSTOM
사례 CREATE
사례 NCI-MATCH
5.6 플랫폼 임상시험(Platform Trial)
5.6.1 플랫폼 임상시험의 일반적인 특징
5.6.2 플랫폼 임상시험의 장단점
5.6.3 플랫폼 임상시험의 사례
사례 STAMPEDE 임상시험
사례 SIGNATURE
사례 REMAP
5.7 마스터 프로토콜(Master Protocol)
5.7.1 마스터 프로토콜의 일반적인 특징
5.7.2 마스터 프로토콜의 장단점
5.7.3 마스터 프로토콜에 대한 FDA 입장
5.7.4 마스터 프로토콜의 사례
사례 I-SPY2
사례 Lung-MAP
사례 SBRT
5.8 Summary
참고문헌

6장 어뎁티브 임상시험의 데이터 분석 Statistical Analysis
6.1 개요
6.2 통계분석계획(SAP)
6.3 편향(Bias)
6.4 1형 오류율 제어와 통계적 접근
6.5 통계적 추론(Statistical Inference)
6.5.1 통계적 접근방법
6.5.2 표본수 계산을 위한 효과크기
6.5.3 측정값
6.5.4 신뢰구간
6.5.5 P-값(유의확률)
6.6 다중성 조정(Multiplicity Correction)
6.6.1 다중성
6.6.2 다중성 조정 방법
6.6.3 임상시험 설계에 따른 다중성 조정 필요의 여부
6.6.4 연구 설계, 분석계획, 결과 해석에서의 다중성 관련 논쟁
6.7 통계분석에 대한 규제기관의 입장
참고문헌

7장 어뎁티브 임상시험 이행 Implementation of Adaptive Clinical Trial
7.1 개요
7.2 의사결정규칙 및 프로세스
7.2.1 의사결정규칙
7.2.2 의사결정 프로세스
7.3 어뎁티브 임상시험 운영
7.3.1 물류 운영
7.3.2 데이터 운영
7.4 시뮬레이션
7.4.1 시뮬레이션 실행
7.4.2 컴퓨터 생성 시뮬레이션
7.4.3 통계적 시뮬레이션
7.4.4 시뮬레이션에 대한 FDA 입장
참고문헌

8장 규제 문제 Regulatory Concerns
8.1 개요
8.2 규제 지침(Regulatory Guidance)
8.2.1 FDA 가이드라인
8.2.2 EMA 가이드라인
8.3 어뎁티브 임상시험 문서
8.4 감시감독
8.5 어뎁티브 임상시험 연구 결과 보고
8.6 규제기관과의 상호교류
참고문헌

9장 모니터링 Monitoring
9.1 개요
9.2 DMC/DSMB 모니터링
9.2.1 DMC/DSMB의 발전
9.2.2 DMC/DSMB의 구성과 역할
사례 INHANCE 연구
사례 AWARD 연구
사례 CHAMPION 연구
9.3 의뢰자(혹은 의뢰자 측의) 모니터링
참고문헌

10장 어뎁티브 설계 관련 이슈 Issues related to Adaptive Designs
10.1 개요
10.2 윤리
10.3 어뎁티브 설계의 타당성과 순수성
10.3.1 타당성
10.3.2 순수성
10.4 기타 도전
참고문헌

11장 어뎁티브 설계의 현재와 미래 방향 Future Direction
참고문헌

부록
부록 1 약물 및 생물학적 제제의 임상시험을 위한 어뎁티브 설계
Adaptive Designs for Clinical Trials of Drugs and Biologics Guidance for Industry
부록 2 의료기기 임상연구를 위한 어뎁티브 설계
Adaptive Designs for Medical Device Clinical Studies

찾아보기

임현자 미국 오하이오주 클리블랜드의 케이스웨스턴리저브 대학교(Case Western Reserve University)에서 박사학위를 받은 후, 동 대학과 위스콘신 의과대학(Medical College of Wisconsin)에서 교수로 재직했다.
현재 캐나다 서스캐처원 대학교(University of Saskatchewan) 의과대학 지역보건 및 역학과 교수로 재직하며, 동시에 의과대학 임상연구센터의 Director로 있다.
130편 이상의 SCI 논문과 Book Chapter를 발표하였고, 주요 연구 분야인 생존분석법과 임상시험 설계 & 분석의 방법론에 대한 강의와 연구활동을 계속하고 있으며, 국내외 제약사와 벤처기업의 신약개발 프로젝트 및 연구 프로토콜 개발 컨설팅을 하고있다. 또한 신약승인을 위해 제약사를 대표한 FDA 미팅 참여 등의 북미의 규제적 절차과정에 대한 경험도 풍부하다.
저서로는 《임상시험 연구의 설계와 응용》(황소걸음, 2015), 《신약개발과 임상시험》(황소걸음, 2018)이 있다.